GENERALITÁ, SINTOMI, DIAGNOSI E TERAPIA

La cistite è un’infiammazione a carico della parete della vescica urinaria (urotelio) in genere causata da batteri, da traumi meccanici o da agenti esterni. 

In condizioni di salute l’urotelio è formato da diversi strati di cellule contenenti al loro interno glicosaminoglicani, proteoglicani e glicoproteine che formano una barriera impermeabile che blocca il passaggio dell’urina e delle sostanze nocive nei tessuti sottostanti. Batteri e agenti chimici possono alterare e danneggiare questa barriera cellulare, creando varchi attraverso cui passano le molecole che attivano la proliferazione dei mastociti e quindi il processo infiammatorio. La parete cellulare si sfalda, lasciando passare particelle di sangue e leucociti. I mastociti, inoltre, interferiscono con la trasmissione dei segnali al tessuto muscolare, alterando la contrazione e il rilassamento della parete vescicale.



QUALI SONO I SINTOMI?

  • Bruciore e dolore durante la minzione, stranguria;

  • Brividi e sensazione di freddo;

  • Difficoltà ad urinare, disuria;

  • Minzioni numerose con scarso volume di urina vuotato, pollachiuria;

  • Urine torbide e maleodoranti;

  • Spasmo doloroso improvviso e urgente bisogno di urinare;

  • Presenza di sangue o pus nelle urine, ematuria o piuria.

Cistite batterica o abatterica?
L’urina contiene prodotti di scarto del metabolismo, sostanze tossiche, farmaci e batteri. Questi agenti irritanti, a contatto con la parete della vescica, provocano infiammazione con sintomi dolorosi tra loro molto simili, che spesso rendono difficile l’individuazione dei responsabili. 

Fare una corretta diagnosi consente di stabilire se si tratta di cistite batterica o cistite abatterica e di poter intervenire tempestivamente con la terapia più efficace e mirata. 

Cistite batterica: diagnosi, classificazione, cura.
La cistite batterica o infezione del tratto urinario (UTI) è quella con maggior incidenza nella popolazione. Tra le cause principali d’infezione c’è la risalita verso la vescica di agenti patogeni di origine fecale, vaginale o uretrale. Colpisce principalmente le donne perché hanno l’uretra più corta (4-5 cm) rispetto a quella degli uomini (15-18 cm) e per i batteri diventa più facile attraversarla. 

Gli agenti patogeni sono in genere batteri Gram negativi e hanno come maggior esponente l’Escherichia coli (80% dei casi); più rare le infezioni da Pseudomonas aeuruginosa, Proteus mirabilis e Klebsiella. Tra i Gram positivi, lo Staphilococcus saprophyticus è responsabile del 5-19% delle infezioni urinarie, mentre altri patogeni quali lo Streptococcus faecalis sono identificati solo occasionalmente.

Diagnosi
Una diagnosi precoce di cistite batterica può essere ottenuta con un semplice esame urine che rilevi l’eventuale presenza di leucociti, nitriti, sangue e un’alterazione del pH urinario a valori maggiori di 7 (pH basico). Se si tratta di un episodio isolato il medico può già trarre delle conclusioni e prescrivere empiricamente un antibiotico ad ampio spettro. Visti i recenti allarmi lanciati dal Ministero della Salute e dalla Società Italiana di Urologia in merito alle resistenze batteriche causate da un uso improprio degli antibiotici, si rende sempre più necessaria la conferma di diagnosi che si ottiene solo eseguendo un’urinocoltura; si definisce l’urinocoltura positiva se il campione d’urina prelevato, diluito e messo su terreno di crescita da vita a colonie batteriche. La conta di queste colonie stabilisce la carica batterica. L’utilizzo di antibiotico terapia richiede l’esecuzione dell’antibiogramma per poter escludere resistenze batteriche e scegliere la molecola più efficace.

Cistite abatterica: cause, diagnosi e cura.
Nel 10-15% l’infiammazione delle vie urinarie non ha origine batterica e viene definita cistite abatterica o ad urine sterili. L’urinocoltura negativa è spesso accompagnata da un esame delle urine con tracce di sangue e leucociti, indice che il processo infiammatorio è in atto.

Le cause di infiammazione sono diverse:

  • parassitosi (schistosoma, trichomonas, etc);

  • infezione micotica da candida albicans;

  • esposizione a radiazioni ionizzanti (radioterapia);

  • trauma meccanico: contrattura del pavimento pelvico, trauma dell'uretra, mancata congestione vascolare post coitale;

Diagnosi
Per comprendere le cause dell’infiammazione e compiere una diagnosi più completa può essere necessario svolgere alcuni esami come il tampone ureterale, l’ananlisi dell’urina nelle 24ore, l’ecografia e la cistoscopia.
Talvolta gli esami diagnostici non mettono in luce alcun agente scatenante l’infiammazione, ma evidenziano gravi danni allo strato più superficiale dell’urotelio riconducibili ad una patologia rara chiamata cistite interstiziale.


Classificazione
Le linee guida della Società Italiana di Urologia (SIU) propongono una più approfondita classificazione delle Infezioni urinarie in base alla gravità dell’infezione, alla frequenza con cui compare e in base alla presenza di fattori predisponenti. Si distinguono quindi:

  • Cistiti non complicate: le più frequenti e non associate a nessun fattore di rischio anatomico o patologico ma piuttosto legate a fattori comportamentali. Si parla di cistite acuta quando si manifesta un episodio isolato, ricorrente o recidivante quando si manifestano 2 episodi in 6mesi o 3 episodi in 12 mesi. Si stima che il 30% delle donne tra i 20 e i 40 anni manifesti almeno una volta la cistite, di queste il 25% avrà delle recidive nei 6-12mesi dopo il primo episodio.  

In presenza di sintomi, una carica batterica viene considerata significativa e necessita di terapia medica quando supera le 1000 unità formanti colonia (>103 UFC/ml) (fonte linee guida SIU 2015). 

Se non ci sono sintomi ma l’urinocoltura è positiva si parla di batteriuria asintomatica, e viene trattata solo in donne in gravidanza, pazienti soggetti a chirurgia urologica o immunodepressi. 

  • Cistiti complicate: le infezioni urinarie che si manifestano nei soggetti a particolare rischio di complicanze e in quei pazienti che presentano fattori di rischio anatomici e patologie predisponenti (vedi tabella).


 


Nell’ambito di una cistite complicata la batteriuria è significativa se il  numero di batteri è >105 UFC/mL nelle donne e >104 UFC/mL, nelle donne. 

Se il campione di urine viene prelevato da catetere il valore soglia di 104 UFC/mL può essere considerato rilevante.

In assenza di sintomi, una cistite complicata necessita di trattamento se si riscontrano due urinocolture consecutive positive per valori maggiori di 105 UFC/mL dello stesso microrganismo, ad almeno 24 ore l’una dall’altra.


CURA

Secondo le linee guida del SIU la scelta terapeutica deve variare a seconda si tratti di cistiti complicate o non complicate, acute o ricorrenti, in base alla gravità di sintomatologia, carica batterica e rischio di sviluppare infezioni alle alte vie urinarie. L’antibiotico ad oggi è la terapia standard e deve essere prescritto dal medico curante evitando assolutamente l’autoprescrizione.

Un parametro molto importante che il medico dovrà tenere in considerazione è il sempre crescente tasso di resistenza ai chemioterapici e la possibilità di scegliere terapie alternative.

Terapia nelle Cistiti non complicate
I patogeni maggiormente responsabili delle cistiti non complicate sono E.coli nel 70-95% dei casi ed occasionalmente altre patogeni a frequenza minore come Staphylococcus saprophyticus (5-10%), altri enterobatteri e raramente Proteus mirabilis e Klebsiella.  Recenti studi hanno posto in evidenza un aumento della prevalenza delle infezioni causate da Enterococcus faecalis

in particolar modo nelle cistiti croniche delle giovani donne. 

Nella donna, in presenza di sintomi quale bruciore, urgenza e difficoltà ad urinare, si rende necessario escludere la presenza di perdite vaginali, indice di infezioni vaginali (link interno!!!) che richiedono trattamenti diversi. 

Cistite acuta
In questa tabella sono proposte le terapie antibiotiche più comunemente prescritte in caso di infezione urinaria acuta (fonte linee guida Siu).



Trattandosi di un caso isolato d’infezione l’antibiotico può essere prescritto dal medico senza approfondimenti diagnostici e in modo empirico. 

É altresì vero che l’uso di antibiotici non è confinato alle sole cistiti, pertanto le resistenze a determinate molecole possono derivare da terapie pregresse per altre patologie.

Se i sintomi sono lievi e non si riscontrano febbre e sanguinamento è possibile considerare anche terapie alternative e di supporto a base di integratori in grado di normalizzare l’ambiente urinario, contenenti antibatterici e antinfiammatori naturali. 

Cistiti ricorrenti
Le donne in età fertile, attive sessualmente, e in menopausa sono sempre più soggette a recidive. La terapia antibiotica convenzionale propone l’utilizzo di antibiotici per negativizzare la carica iniziale e una terapia antibiotica in profilassi per prevenire le reinfezioni (vedi tabelle sotto).


 


Come già detto in precedenza l’uso continuo di antibiotici può far emergere resistenza e risultare in seguito poco efficace nel combattere l’infezione urinaria.

La negativizzazione della carica batterica non dovrebbe essere considerata come unico obiettivo da raggiungere. Un gran numero di batteri Gram-negativi è in grado di alcalinizzare le urine per degradazione enzimatica dell'urea, determinando così delle condizioni ambientali favorevoli alla reinfezione. Inoltre c’è da considerare che l’uso di chemioterapici altera notevolmente l’equilibrio della flora batterica intestinale e vaginale andando ad indebolire le naturali barriere di difesa dell’organismo.

Considerando quanto appena detto, può essere opportuno considerare terapie alternative che prevedano l’uso di integratori a base di agenti antimicrobici non aggressivi per la flora simbionte, ma che siano anche in grado di ripristinare l’equilibrio urinario e placare gli effetti infiammatori dell’infezione. 

Terapia nelle Cistiti complicate
Una vasta gamma di batteri può causare una cistite complicata. Lo spettro di patogeni è molto più grande che in una cistite non-complicata e i batteri hanno maggiori probabilità di essere resistenti agli antibiotici specialmente in pazienti politrattati.

La durata della terapia è solitamente di 7-14 giorni, ma a volte potrebbe dover esser prolungata fino a 21 giorni. Una vera eradicazione delle infezioni ricorrenti non è di solito possibile, soprattutto in quelle situazioni in cui i fattori predisponenti non vengono completamente rimossi (catetere a permanenza, vescica neurologica, patologie croniche). 

Il follow up prevede una urinocoltura di controllo 5-9 giorni dopo il completamento della terapia e una ulteriore 4-6 settimane più tardi. 

In tabella gli antibiotici suggeriti dalle Linee guida SIU per il trattamento delle cistiti complicate.



Cistiti complicate e calcolosi 
Nella casistica dei pazienti che soffrono di calcolosi, l'88% ha manifestato una cistite al momento della diagnosi; nell’82% dei casi i responsabili dell’infezione sono organismi produttori di ureasi tra i quali troviamo Proteus, Providencia e Morganella sp. e Corynebacterium urealyticum, Klebsiella, Pseudomonas, Serratia sp. e gli stafilococchi. 

L'enzima ureasi divide l’urea in anidride carbonica e ammoniaca, una molecola che induce un incremento dello strato di glicosaminoglicani, che a loro volta aumentano il rischio di adesione batterica. Questi batteri inoltre producono un aumento del pH urinario a valori alcalini per rendere favorevole la colonizzazione. A ph urinario alcalino avviene la precipitazione di fosfati di ammonio che se infettati portano alla formazione di cristalli di struvite. I cristalli di struvite si possono aggregare a formare nuovi calcoli renali.

La Società Italiana di Urologia nelle linee guida suggerisce l’eradicazione del calcolo per eliminare la causa primaria di cistite e propone l’uso degli antibiotici elencati in tabella per ottenere la negativizzazione dell’urinocoltura.



Per raggiungere migliori risultati e prevenire la precipitazione dei cristalli, può essere utile l’utilizzo di terapie alternative a sostegno in grado di riportare il pH urinario a valori protettivi acidi. La L-Metionina è un amminoacido essenziale che viene assunto con la dieta; per via metabolica produce ioni idrogeno (H+), escreti nell’urina e in grado di abbassare il pH urinario. L’uso di integratori contenenti metionina può aiutare la prevenzione delle cistiti mantenendo l’ambiente urinario sfavorevole alla vita dei batteri che prediligono un pH alcalino.

Cistiti complicate e lesioni midollari
Nei pazienti con lesioni al midollo spinale è necessario compiere una valutazione urodinamica completa per comprendere la funzionalità vescicale. In essi è fondamentale garantire il corretto svuotamento della vescica al fine di evitare il ristagno di urina e l’instaurarsi di condizioni favorenti lo sviluppo dell’infezione. Ristagno e cateterismi a intermittenza rendono impossibile una condizione di sterilità nelle urine. In assenza di sintomi la batteriuria non va trattata. Esistono pochi studi sulla terapia antibiotica più adeguata nel trattare le infezioni nei mielolesi e sui tempi necessari. Comunemente la durata della terapia è di 7-10 giorni (fonte Linee guida SIU - Vedi tabella terapie cistiti complicate).

La frequenza con cui si manifestano le infezioni associate a lesioni midollari abbassa di molto la qualità della vita dei soggetti; per questo motivo sempre più spesso pazienti mielolesi cercano terapie alternative di prevenzione che siano efficaci ma prive di effetti collaterali e indesiderati. 

Un recente studio ha mostrato ottimi risultati ottenuti con un integratore a base di L-Metionina; il principio attivo, assunto per sei mesi, ha dimostrato un buon effetto normalizzante e antibatterico abbassando l’insorgenza della sintomatologia nei pazienti (da 3,2 a 0,97 episodi di media in 6mesi) e conseguentemente riducendo la necessità di terapia antibiotica, senza alcun tipo di effetto avverso. (D. Vercelli - Chemioprevenzione delle infezioni urinarie nel mieloleso. - Allegato inUrologia, vol. 77, n.1, gennaio 2010).

Cistiti complicate e cateteri
La quasi totalità delle infezioni urinarie di origine ospedaliera è associata alla presenza del catetere vescicale (97% dei casi). Il principale fattore di rischio legato all’insorgenza di una cistite complicata da catetere è la durata della cateterizzazione: si stima che il rischio di infezione aumenti del 3%-10% ogni giorno. Altri possibili fattori di rischio sono il genere femminile, l’età avanzata, il posizionamento del catetere al di fuori della sala operatoria, la colonizzazione batterica della sacca di raccolta, la mancanza di una terapia antibiotica sistemica, la presenza di altri focolai di infezione, la presenza di diabete, malnutrizione e uremia.

La presenza di un corpo estraneo nell’uretra favorisce la penetrazione dei batteri all’interno della vescica e altera i meccanismi di difesa abitualmente attivi a questo livello. Già subito dopo il posizionamento del catetere inizia deposizione lungo la sua superficie di materiale proteico (proteina di Tamm-Horsfall) e sali urinari, che insieme al materiale di cui è costituito il device e piccole lesioni della mucosa costituiscono un punto di attacco per i batteri. Questi producono mucopolisaccaridi (exopolimeri) e iniziano a moltiplicarsi organizzandosi in colonie e dando origine al biofilm maturo entro due settimane. Le colonie sono generalmente costituite da un unico microrganismo per i cateteri a breve permanenza e polimicrobiche per quelli a lunga permanenza.

I batteri presenti nel biofilm risultano essere più resistenti alle difese immunitarie dell’ospite e alle molecole antibiotiche grazie alla maggior velocità di selezionare antibiotico-resistenza, che alla funzione di scudo esercitata dalla matrice. In presenza di batteri produttori di ureasi (Proteus sp.) si crea un ambiente alcalino che favorisce la precipitazione di cristalli e conseguente ostruzione del catetere.

Nei cateterizzati a breve permanenza (<30giorni) di solito si riscontra un  unico microrganismo; E.coli è l’uropatogeno più frequentemente isolato (12%-29%), seguito da altri enterobatteri (Klebsiella spp., Enterobacter spp. Serratia spp., Citrobacter spp.), P.aeruginosa, Enterococcus spp., stafilococchi coagulasi negativi ed S.aureus. I miceti, generalmente Candida spp., si isolano nel 3%-32% dei casi.

Nei pazienti con cateterismo a lunga permanenza (> 30 giorni),  generalmente le colonie sono polimicrobiche ed insieme alle specie precedentemente elencate, si isolano molto più spesso P.mirabilis (40% dei casi), Morganella morganii e P.stuartii.

L’uso indiscriminato di qualsiasi antibiotico in questo gruppo di pazienti a elevata probabilità d’infezioni ricorrenti, porterà allo sviluppo di microrganismi resistenti. Pertanto un’adeguata terapia sarà basata su urinocoltura e antibiogramma. In assenza di questi esami la scelta cadrà su un antibiotico ad ampio spettro e con escrezione prevalentemente renale, in modo che possa raggiungere urine e tessuti uro-genitali.



In caso di batteriuria asintomatica non sarà necessaria la prescrizione di una terapia a meno che non si tratti di donna in gravidanza o uomo in attesa di resezione della prostata. 

Il trattamento antibiotico atto a contrastare l’incremento della carica batterica, non risolve però il problema del pH urinario alcalino generato dai batteri ureasici e la precipitazione di cristalli che vanno ad incrostare il catetere.

Terapie alternative a base di L-Metionina si sono mostrate efficaci nel riportare il pH delle urine a valori normalmente acidi, bloccando la proliferazione batterica e la precipitazione di cristalli di fosfato di ammonio, impedendo di fatto la formazione del biofilm e l’incrostazione del catetere.

Cateteri privi d’incrostazioni rendono più agevole e meno dolorosa la sostituzione, con notevoli vantaggi in termini di qualità della vita del paziente e risparmio sui costi per il Sistema Sanitario Nazionale.

(Stefan Carlsson, Eddie Weitzberg, Peter Wilklund and Jon O.Lundberg -Intravescical Nitric Oxide Delivery for Prevention of Catheter-Associated Urinary Tract Infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy – June 2005)